一、肝癌的流行病學統(tǒng)計和診療
全球超過 50%肝癌病例在中國，2020 年全球新發(fā)病例為 90.6 萬人，根據(jù)最新 GLOBALCAN，中國每年約 41.0 萬新增病例，39.1 萬死亡病例，18.2/每十萬人的 發(fā)病率（年齡平均），是我國第二大癌癥死因。
(資料圖片)
原發(fā)性肝癌主要類型為肝細胞癌（HCC）占比約 84%-92%，另外還有少數(shù)為肝 內(nèi)膽管細胞癌(ICC)和 HCC-ICC 混合型，三者在發(fā)病機制、生物學行為、病理組 織學、治療方法以及預后等方面差異較大，本報告以及 NCCN 和 CSCO 指南中肝 癌主要指肝細胞癌 HCC。
1.1 肝癌的病學特征
中國肝癌病因主要為乙型肝炎，另外還有丙肝，黃曲霉素，酒精性肝炎，肝纖維 化，水質(zhì)等病因。
肝癌預后極差，發(fā)病率與死亡率達 1:0.9：早期檢出率低：由于肝癌早期沒有標志性癥狀，往往在中后期出現(xiàn)癥狀才被檢出；五年生存率低，我國肝細胞癌 5 年生 存率僅為 14.1%。
肝癌病人的五年生存率低與原發(fā)性肝癌患者檢出往往是晚期有關(guān)系。由于肝癌早 期沒有標志性癥狀，直到疾病發(fā)展到晚期才被發(fā)現(xiàn)。在中國，55%的原發(fā)性肝癌 患者首次檢出時已是晚期肝癌（BCLC 分期），這個比例要遠高于美國和日本，這 也說明我國肝癌的治療更加依賴于晚期全身治療方案。
肝癌治療領域的特點是多學科參與、多種治療方法共存，常見治療方法包括肝切 除術(shù)、肝移植術(shù)、消融治療、TACE 介入治療、放射治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等多 種手段，針對不同分期的肝癌患者選擇合理的治療方法可以使療效最大化。 Child-Pugh 肝儲備功能分級標準是一種臨床上常用的用以對肝硬化患者的肝臟儲 備功能進行量化評估的分級標準。這種肝功能分級標準包括的指標主要是血清膽 紅素、血漿白蛋白、凝血酶原延長時間、腹水以及肝性腦病，可以通過肝功能、 血凝常規(guī)以及影像學檢查即可完成。分別記以 1 分，2 分和 3 分，并將 5 個指標 計分進行相加，總和最低分為 5 分，最高分為 15 分，從而根據(jù)該總和的多少將肝 臟儲備功能分為 A、B、C 三級，預示著三種不同嚴重程度的肝臟損害（分數(shù)越高，肝臟儲備功能越差）。在原發(fā)性肝硬化的手術(shù)治療中，A 級：5－6 分 手術(shù)危險度 小，預后最好；B 級：7－9 分 手術(shù)危險度中等；C 級：≥10 分 手術(shù)危險度較大， 預后最差。
不同肝細胞癌進展階段的治療： 1. 早期肝細胞癌 (Ia-IIa 期)：建議對患者進行可治愈性治療，包括切除、肝移植 或局部消融（即，使用分層、射頻、冷凍或其他技術(shù)破壞肝腫瘤）。 2. 中晚期肝細胞癌（IIb-IIIb 期）：這部分病人主要是病情較重者，包括腫瘤轉(zhuǎn)移、 門靜脈浸潤或生長住多處腫瘤。這部分患者建議進行經(jīng)動脈化療栓塞術(shù) (TACE)，可能會縮小腫瘤大小、減緩腫瘤進展并提高后期手術(shù)切除的可行性。 全身治療包括化療和靶向治療在內(nèi)的創(chuàng)新藥療法，推薦在圍手術(shù)期或 TACE 前后。肝癌的關(guān)鍵化療方案有 FOLFOX（亞葉酸、氟尿嘧啶和奧沙利鉑）。靶 向藥治療包括有索拉非尼（拜耳品牌 Nexavar ），以及其他創(chuàng)新藥全身治療。 3. 晚期健康狀況不良的肝癌患者（IV 期）：對于已進展為健康狀況不佳且可能無 法耐受毒性的情況下，最好的支持療法將是最佳選擇。
自《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 年版）》發(fā)布，國內(nèi)、外在肝癌的診斷、分期及 治療方面出現(xiàn)了許多符合循證醫(yī)學原則的高級別證據(jù)，尤其是適應中國國情的臨 床研究成果相繼問世，新的創(chuàng)新藥治療方案的關(guān)鍵注冊性臨床相繼發(fā)布臨床數(shù)據(jù)。 為此，國家衛(wèi)生健康委委托中華醫(yī)學會腫瘤學分會聯(lián)合中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委 員會、中華醫(yī)學會超聲醫(yī)學分會、中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會和中國醫(yī)師協(xié)會介 入醫(yī)師分會等組織全國肝癌領域的多學科專家，結(jié)合肝癌臨床診治和研究的最新 實踐，再次修訂并更新形成《原發(fā)性肝癌診療指南（2022 年版）》，旨在推動落實 并達成《“健康中國 2030”規(guī)劃綱要》中總體癌癥 5 年生存率提高 15%的目標。
1.2 中美肝癌治療指南對比
1.2.1 中國 CSCO 肝癌一線治療推薦方案
(1)肝儲備功能 Child-Pugh A 級或較好的 B 級(≤ 7 分)
I 級推薦：索拉非尼(1A)；奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療(1A)；侖伐替尼(1A)；多納非 尼(1A)；阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 (PD-L1+VEGF 靶點) (1A)；信迪利單抗聯(lián) 合貝伐珠單抗生物類似物 (國產(chǎn)版 PD-L1+VEGF 靶點)(1A)；阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利 珠單抗 (國產(chǎn)版 PD-L1+VEGFR2 靶點)(1A)；度伐利尤單抗聯(lián)合替西木單抗 （PD-1+CTLA-4 靶點）(1A)；阿可拉定(1B) II 級推薦：亞砷酸注射液(2A)；具有肝癌適應證的現(xiàn)代中藥制劑(2A) III 級推薦：侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗(PD-1+泛 VEGFR、TKI) 或納武利尤單抗 （PD-1）(2B)；奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗(2B)；索拉非尼聯(lián)合 奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療(2B)
(2)肝儲備儲備功能 Child-Pugh B 級(>7 分) 和 C 級
I 級推薦：阿可拉定(1B)；具有肝癌適應證的現(xiàn)代中藥制劑(2A)；傳統(tǒng)中醫(yī)中藥辨 證論治；最佳支持治療(BSC)和姑息治療(2A)
1.2.2 肝癌二線治療推薦治療方案
(1)肝儲備功能 Child-Pugh A 級或較好的 B 級(≤ 7 分)
I 級推薦：索拉非尼(1A)；奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療(1A)；侖伐替尼(1A)；多納非 尼(1A)；阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 (T+A 藥，PD-L1+VEGF)(1A)；信迪利單 抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似物 (國產(chǎn) PD-L1+VEGF) (1A)；阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠 單抗(1A)；度伐利尤單抗聯(lián)合替西木單抗(1A)；阿可拉定(1B) II 級推薦：亞砷酸注射液(2A)；具有肝癌適應證的現(xiàn)代中藥制劑(2A) III 級推薦：侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗（PD-1+泛 VEGFR TKI）或納武利尤單抗 （PD-1） (2B)；奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗(2B)；索拉非尼聯(lián)合 奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療(2B)
(2)肝儲備功能 Child-Pugh B 級(>7 分) 和 C 級
I 級推薦：阿可拉定(1B)；具有肝癌適應證的現(xiàn)代中藥制劑(2A)；傳統(tǒng)中醫(yī)中藥辨 證論治；最佳支持治療(BSC)和姑息治療(2A)
1.2.3 美國癌癥治療指南 NCCN 2023 v.1 對比 2022 v.3 的更新要點
1. 一線治療新增替西木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗, 1 類，且沒有限制僅在 Child-Pugh A 晚期肝癌患者； 2. T+A，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗在 III 級推薦下可用于 Child-Pugh B 級晚期 肝癌患者的治療。
美國癌癥治療指南 NCCN 2023 更新趨勢： 肝癌病人由于五年生存率較低，創(chuàng)新藥治療方案的臨床試驗中，臨床試驗多以肝 儲備功能較好的Child-Pugh A作為主要入組基線，還有大量肝儲備功能Child-Pugh B 級的晚期肝癌病人的治療效果缺乏臨床數(shù)據(jù)支持。隨著一些創(chuàng)新藥療法的針對 性臨床亞組和研究者發(fā)起的研究的證據(jù)補充，2023 年 3 月 NCCN 肝癌治療指南的 更新主要針對了肝儲備功能 Child-Pugh B 的治療推薦。 指南增加了肝儲備功能較差的 Child-Pugh B 晚期肝癌的推薦，I 級推薦：替西木 單抗聯(lián)合度伐利尤單抗 [1 類]；II 級推薦：阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 (僅 Child-Pugh B) [1 類]。此次更新是依據(jù)于免疫療法的單藥、納武利尤單抗和 T+A， 以及I+T藥組合進一步臨床數(shù)據(jù)的支持，其用于Child-Pugh B級晚期肝癌患者時， 治療相關(guān)的不良反應與 Child-Pugh A 級患者的較為相近。
1.2.4 中美治療指南對比 CSCO vs NCCN
中美治療指南關(guān)鍵對比要點：
(1) 整體理解：CSCO 中國指南基于人口基數(shù)大，肝癌病人多的國情，在兼顧藥物 安全性和不良反應的同時，更加注重聯(lián)合用藥的整體藥效，將包括免疫療法 的多種聯(lián)合用藥方案在 2022 的改版中一并體現(xiàn)，推薦到一線用藥指南中； NCCN 美國肝癌治療指南注重更加充分安全性和低副作用，方案的藥效和安 全性有非常顯著提升才會推至一線，截至目前，僅有阿替利珠單抗與貝伐珠 單抗的聯(lián)合用藥（T 藥+A 藥）和替西木單抗與度伐利尤單抗聯(lián)合用藥方案（I 藥+T 藥）是一線治療的一級推薦。二三級推薦的一線用藥還是以單藥免疫療 法為主，三級以上治療相關(guān)不良反應控制在 22%左右；
(2)具體要點和不同：
a) 對于肝癌 Child-Pugh A 級一線治療，NCCN 指南中阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐 珠單抗(T+A 藥方案)是首選治療方案，而 CSCO 指南中除 T+A 藥方案外，TKI 抑 制劑單藥方案，TKI+PD-1 方案以及 PD-1+CTLA-4 方案均可作為一線首選治療方 案；
b) NCCN 指南中多個 PD-1 單抗單藥方案（度伐利尤單抗、帕博利珠單抗和 納武利尤單抗）躋身 Child-Pugh A 級一線成為備選治療方案且單藥是主流治療方 案；CSCO 指南與此不同，CSCO 指南的 PD-1 單抗單藥方案主要用于 Child-Pugh A 級二線治療，PD-1 單藥聯(lián)合 TKI 或其它靶向治療是主要治療方案。
c) 對于肝癌 Child-Pugh B 級中，美國 NCCN 指南在 2023 v.1 版本，依據(jù)于針 對 Child-Pugh B (7, 8, 9)級的臨床試驗和真實世界試驗的安全性數(shù)據(jù)，更新了免疫 療法的單藥(O 藥)、納武利尤單抗和 T+A 藥，以及 I+T 藥組合一線治療肝癌 Child-Pugh B 級肝癌；
d) CSCO 中國指南對 B7 級的治療方法有創(chuàng)新藥系統(tǒng)治療的推薦用藥；對于 肝功能較差的 Child-Pugh B8-9 級沒有特別的創(chuàng)新藥治療推薦，我們推測在接下來 的治療指南中，有可能參考 NCCN 2023 的更新趨勢，強調(diào)雙免疫療法度伐利尤單 抗聯(lián)合替西木單抗推薦，并將其加入肝功能較差 Child-Pugh B>7 的一線用藥一二 級推薦當中；同時，可能會加入信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似物 (國產(chǎn)版 PD-L1+VEGF)、阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗(國產(chǎn)版 PD-L1+VEGFR2) 在 Child-Pugh B 晚期肝癌患者中的使用，但這也還需要臨床試驗的證據(jù)驗證。
二、晚期肝癌的全身治療
肝細胞癌屬于實體瘤的一種，靶向治療實體瘤(包括肝細胞癌 HCC)的主要策 略，包括抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移、生長和存活所依賴的細胞分化、增殖、血管生成和細 胞凋亡等途徑，通過抑制相關(guān)通路實現(xiàn)抑制腫瘤的藥效。 肝細胞癌創(chuàng)新藥療法開發(fā)難：1. 肝癌治療的驅(qū)動基因和靶點少，盡管肝癌的 突變基因眾多，包括 TERT、TP53、CTNNB1 等 17 個常見的基因突變，但是肝癌 可以用與治療的驅(qū)動基因突變卻很少，對于單一信號通路的抑制會產(chǎn)生容易癌細 胞逃逸至其他功能通路上調(diào)和代償，。2. 肝臟本身就是藥物代謝的最主要場所， 其中肝細胞內(nèi)的細胞色素 P450 超家族承擔人體產(chǎn)生的毒素和廢物質(zhì)的代謝，也包 括藥物的代謝，其中 CYP 有多個亞家族，包括 CYP3A4，CYP3A5, CYP2D6， CYP2C9，CYP2C19 等；藥物臨床前研發(fā)關(guān)鍵藥代動力學分析中，表現(xiàn)良好的藥 物，有可能在肝臟或肝細胞中由于代謝而使藥物在肝臟這個局部被稀釋，使得體 內(nèi)藥效難以達到高客觀應答率 ORR。
2.1 晚期肝癌的創(chuàng)新藥治療方案
1. 多靶酪氨酸激酶抑制劑 TKI: 肝癌所用的靶向藥物為多靶點激酶抑制劑， 對表皮生長因子受體 EGFR、成纖維生長因子 FGFR、血小板衍生生長因 子 PDGFR、血管內(nèi)皮細胞生長因子 VEGFR、肝細胞生長因子受體 KIT， 以及肝細胞生長因子受體 MET 都有不同程度的抑制；肝癌所用的靶向藥 物多為抗血管生成藥物，并不針對單一特定靶點，是一種多靶點，泛化抑 制多通路的方式。這也使得肝癌的靶向治療的客觀緩解率尚且都不高，且 由于多靶點抑制，則可能產(chǎn)生較高治療相關(guān)不良反應； 2. 其中對抗血管生成 VEGF/VEGFR 抑制較為共性：多靶激酶抑制劑(TKI) 并不針對單一特定靶點，而是一種多靶點，泛化抑制多通路的方式。以上 這些多靶靶點抑制劑中大多包含了 VEGF/VEGFR 的抑制，從中篩選出對 于 VEGF 特定靶點抑制治療，形成 VEGF/VEGFR 通路抑制劑。 3. 免疫治療：以 PD-1 在實體瘤的治療為代表的免疫療法，包括第二個上市 的免疫檢查點 CTLA-4 靶點的抑制劑，逐漸成為治療肝細胞癌的主流，尤 其是免疫療法的聯(lián)合用藥方案。
2.2 肝細胞癌治療的多靶 TKI、(泛)VEGF/VEGFR 治療方案
索拉非尼作為首款多靶酪氨酸激酶抑制劑 TKI，僅有 2%的 ORR 和 6.5 個月 OS; 侖伐替尼是日本衛(wèi)材公司開發(fā)的多靶 TKI 抑制劑，在同類中達到最優(yōu)藥效之一， 在臨床試驗中國亞組一線治療中，對照索拉非尼獲得 ORR 21.5% vs 8.3%，總生 存期 15.0 vs 10.2 個月，9.2 vs 3.6 個月，比對照組索拉非尼有明顯提升，三級以上 治療相關(guān)不良反應(TRAE)約為 57% vs 49%相近。 多納非尼是國內(nèi)公司澤璟制藥開發(fā)的多靶 TKI 抑制劑，在與索拉非尼的臨床試驗 對照中，達到 12.1 vs 10.3 的 OS，非劣性得到證實，成為一線多靶 TKI 用藥。 TKI 多靶抑制劑不足除了整體客觀應答率普遍不高，還包括治療相關(guān)的不良反應 大，例如，通過與臨床醫(yī)生調(diào)研，對于瑞戈非尼，在臨床用藥中常減少建議用藥 的 160 mg 劑量至 80 mg 用量，許多中國病人難以承受其 TRAE 不良反應。多靶 TKI 對肝細胞癌用藥方案的共性是，都存在 VEGF/VEGFR 通路對血管內(nèi)皮生長因 子幾個亞型的抑制；肝細胞癌治療的 TKI 藥物中抑制血管生長可產(chǎn)生主導藥效； 禮來公司的雷莫蘆單抗的治療策略另辟蹊徑，不同于小分子進細胞抑制 VEGFR2， 而是從細胞膜外抑制VEGF/VEGFR 信號通路，是大分子抑制VEGFR的單抗藥物， 在單藥治療二線臨床，獲得 4.6%的 ORR 和 8.5 對安慰劑 7.3 個月的生存期。恒瑞 醫(yī)藥的阿帕替尼主要針對VEGFR2受體進行抑制，在二線雖然達到 11%的應答率， 但是生存期 OS 未獲得顯著提升（8.7 vs 6.8 個月）。雷莫蘆單抗、阿帕替尼將多靶 TKI、(泛)VEGF/VEGFR 治療方案中關(guān)鍵的抗血管 VEGF 進行針對治療，雖然在單藥中藥效有限，但為后續(xù)聯(lián)合治療方案的開發(fā)做好了鋪墊。
2.3 肝細胞癌治療的免疫治療方案
2.3.1 免疫治療單藥方案
PD-1 的單藥中，BMS 公司的納武利尤單抗(O 藥)對照索拉非尼獲得一定提升， 15% vs 7%的 ORR，但是沒有達到顯著的總生存期的提升(16.4 vs 14.7 個月)，三 級以上 TRAE 不良反應相比于泛 VEGF(R)、TKI 激酶抑制劑，由 38-57%的肝細 胞癌一線治療的三級以上 TRAE 不良反應，降為 22%，TRAE 退出治療率也有一 定提升 7% vs 12%，其安全性有明顯的提升。
免疫療法療效逐漸在肝儲備功能較差的晚期肝癌病人中嶄露頭角：在上一章中提 到，目前管線推進快和已上市的絕大多數(shù)藥企都是將肝儲備功能 Child-Pugh A 的 病人作為入組基線之一進行臨床試驗，Child-Pugh B 級的肝細胞癌治療還存在未 滿足的臨床需求以及缺乏臨床證據(jù)。隨后，BMS 在藥物上市對肝儲備功能 Child-Pugh A 級晚期肝癌后，追加發(fā)布了針對肝儲備功能較差的 Child-Pugh B 級 HCC 的一線、二線用藥臨床數(shù)據(jù)，在安全性方面，治療相關(guān)不良反應(TRAE)均與 Child-Pugh A 級病人相近，沒有觀察到新的嚴重不良反應，TRAE 中斷治療僅為 4%。在藥效方面，一線治療總生存期 9.8 個月，比索拉非尼以往臨床數(shù)據(jù)相同情 況下的 5.2 個月有明顯提升，DCR 為 60%，ORR 為 12%，二線用藥總生存期為 7.4 個月，優(yōu)于索拉非尼以往數(shù)據(jù) 5.2 個月，DCR 為 50%，ORR 為 13%，提供了 肝儲備功能較差的晚期肝癌患者的治療解決方案，以及臨床證據(jù)。 默沙東的帕博麗珠單抗單藥的表現(xiàn)與納武利尤單抗有相近之處。恒瑞醫(yī)藥的卡瑞 利珠單抗二線用藥的 ORR 和 OS 與 K 藥相近，TRAE 中反應性毛細血管增生為 67%，三級以上 TRAE 不良反應為 22%。
2.3.2 雙免疫聯(lián)合用藥方案，要點對比
（1）BMS 公司在開發(fā) PD-1 免疫檢查點抑制劑療法同時，聯(lián)合第二個上市靶點的 CTLA-4 免疫檢查點抑制劑，來增強免疫治療效果，即納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木 單抗（后稱，O+Y 藥），在二線治療 A 組用藥方案中，達到了 32%的 ORR 和 22.8個月的優(yōu)秀 OS，相比 O 藥單藥有明顯的提升，安全性方面，有 18%的治療相關(guān) 的退出臨床(TRAE 推出臨床)，TRAE 比 O 藥單藥高，為 55%；
（2）阿斯利康的雙免疫聯(lián)合用藥，度伐利尤單抗聯(lián)合替西木單抗（后稱 I+T 藥） (PD-L1+CTLA-4 靶點)使患者獲得持久的免疫應答，病人獲得長久生存期的比例 高、有長生存的臨床獲益，具有免疫治療獨有的長拖尾效應；在三期臨床試驗 HIMALAYA 中，I+T 藥組，相比于 I 藥單藥組和索拉非尼組，OS 為 16.4 vs 16.6 vs 13.8 個月，相比于單藥沒有顯著優(yōu)勢，但是 36 個月的長生存期的病人比例，36 個月 OS 患者比例為 30.7% vs 24.7%，I+T 比 I 單藥高出了 6%；值得關(guān)注的是， 最新 NCCN 2023 年 3 月 v.1 指南中，將 I+T 更新為 I 級推薦一線治療，成為繼 T+A 藥后第二個一線一類推薦的療法，且沒有限制僅 Child-Pugh A 用藥（1 類證 據(jù)），這里是不同于 T+A 藥的僅用于 Child-Pugh A 的晚期肝細胞癌患者，可能說 明其在肝儲備功能較差的 Child-Pugh B7、8、9 級的肝癌病人中產(chǎn)生有意義的臨床 獲益，在安全性方面，雙免疫 I+T 療法對比 I 單藥和索拉非尼，三級以上治療相 關(guān)不良反應(TRAE)為 28.1% vs 12.9% vs 37.7%，說明雙免疫比單免疫的不良反應 高，但仍比索拉非尼低，安全性較高、可控。
（3）國產(chǎn)版的“I+T”信迪利單抗聯(lián)合 IBI310 三期臨床試驗正在進行當中，其已 公布的 Ib 臨床數(shù)據(jù)顯示了一定的藥效，還有待更多臨床數(shù)據(jù)的收集披露，有望成 為第一批上市的國產(chǎn)版 I+T 雙免疫的治療方案，并且隨著海外 I+T 藥的推薦級別 增進，其市場空間預期也隨之增大。
2.3.3 免疫治療+(泛)VEGF(R)治療方案，要點對比
（1）默沙東同期在尚沒有合適 CTLA-4 單抗管線上市的情況下，差異化跟 TKI 藥物中表現(xiàn)最優(yōu)的衛(wèi)材侖伐替尼合作聯(lián)合用藥，在臨床試驗早期顯示出優(yōu)異的臨 床藥效，Ib 期臨床試驗 KEYNOTE-524, 曾在進行中的臨床試驗的 ORR 數(shù)據(jù)讀出一度達到 46%被 FDA 加速審批上市，但是隨著大樣本量三期臨床試驗進行， ORR 和 OS 雙雙下降，ORR 為 26.1% vs. 17.5% 侖伐替尼單藥; 總生存期 OS 為 21.2 個月 vs 19.0 個月，在 OS 統(tǒng)計意義上相比于侖伐替尼單藥沒有獲得提升， 沒有顯著臨床獲益。這也體現(xiàn)二期臨床數(shù)據(jù)在大樣本三期下有關(guān)鍵藥效指標下降 的風險；
（2）羅氏的阿替麗珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的“T+A藥”聯(lián)合用藥達到了30% vs 11% ORR，和 19.2 vs 13.4 個月顯著的總生存期提升，在中國亞組中，ORR 為 24.6% vs 6.7%，總生存期為 24.0 vs 11.0 個月，國際組三級以上治療相關(guān)不良反應 TRAE 為 45% vs 索拉非尼的 47%，聯(lián)用的不良反應與單藥相當，中國亞組治療相關(guān)的 退出治療為 7.6% vs 1.7%，治療相關(guān)中斷治療為 47% vs 29.3%，安全性耐受性可 控。T+A 聯(lián)合用藥的藥效、安全性雙指標優(yōu)勢明顯，成為繼索拉非尼后，第一個獲得美國 NCCN 指南一線用藥、一級推薦，1 類證據(jù)的治療方案，成為肝細胞癌 的標準治療方法。 值得另外注意的是，在醫(yī)療機構(gòu)發(fā)起的真實世界研究中，T+A 藥在肝儲備功能較 差的 Child-Pugh B7、8、9 級晚期 HCC 病人治療中，總生存期為 6.7 個月，小于 Child-Pugh A 的 16.8 個月，但是安全性方面是良好的，治療相關(guān) B7-9 級病人的治 療相關(guān)不良反應 TRAE 為 15%，與 A 級病人的 16%基本一致，說明雖然肝功差藥 效打折，但用藥安全性有保證。
(3) 恒瑞醫(yī)藥的雙艾組合，即卡瑞麗珠單抗和阿帕替尼，與其說是國產(chǎn)版 PD-1+TKI 療法，不如同時應該說是國產(chǎn)版的 T+A 藥的改版 ，阿帕替尼是一種針 對 VEGFR2 小分子抑制劑，針對血管內(nèi)皮生長因子 VEGF/VEGFR 通路中的 VEGFR2 亞型抑制，VEGF/VEGFR 通路抑制是與貝伐珠單抗的抑制是同一通路。 雙艾組合藥效方面，一線用藥的 ORR 為 25.4%，總生存期為 22.1 個月 vs 15.2 個 月，OS 與 T+A 藥相近，二線用藥的 ORR 為 22.5%，總生存期為 21.8 個月。雙艾 組合在安全性方面，雙艾組合的治療相關(guān)不良反應管控有限，三級以上 TRAE 為 79%，高于 T+A 藥公布的 45%，治療相關(guān)退出治療為 24.5% vs 索拉非尼的 4.5%。 依據(jù)其臨床研究成果，2022 版 CSCO 原發(fā)性肝癌診療指南已將卡瑞利珠單抗聯(lián)合 阿帕替尼方案列入肝癌的一線治療方案 (1A 類證據(jù)，I 級專家推薦）；
(4) 信達生物的信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗方案，臨床試驗總生存期數(shù)據(jù)尚未達 到，PFS 為 4.6 vs 2.8 個月，ORR 為 21% vs 4%。三級以上副反應為 56% vs 48%。 其作為為國產(chǎn)版 T+A 藥，隨著 T+A 在全球肝細胞癌市場的優(yōu)秀表現(xiàn)，和商業(yè)化 逐漸放量，我們有理由重點關(guān)注信達生物后續(xù)公布的臨床數(shù)據(jù)，和其在肝細胞癌 的布局。
2.3.4 國內(nèi)公司在晚期肝細胞癌的創(chuàng)新藥布局
小結(jié)一下北美市場已驗證的療法包括多靶 TKI、VEGF(R)、PD-(L)1、CTLA-4 靶點的小分子、單抗的單藥或聯(lián)用。澤璟制藥、信達生物、恒瑞醫(yī)藥在肝細胞癌 治療中商業(yè)化布局走在前列。 在海外已驗證的療法中，澤璟制藥的已上市的多納非尼在多靶 TKI 中與索拉 非尼和侖伐替尼產(chǎn)生競爭；信達生物的信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似物填 補國產(chǎn)版 T+A 的市場，有較大市場空間；恒瑞醫(yī)藥的雙艾組合，作為 T+A 藥改 版，商業(yè)化預計會逐漸放量，但是整體副反應比例稍高，放量進程以及銷售峰值 的預計，還有待大量患者用藥的市場反饋和驗證。 其他公司針對已驗證免疫聯(lián)合療法的布局，包括百濟神州的替雷麗珠單抗單藥和 聯(lián)用，君實生物的特瑞普利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、復宏漢霖斯魯利單抗聯(lián)合貝伐 珠單抗、都是國產(chǎn)版免疫單藥和 T+A 藥，可能與信達生物以及恒瑞醫(yī)藥的雙艾組 合未來產(chǎn)生競爭。
康方生物的派安普利單抗聯(lián)合安羅替尼、百濟神州的替雷麗珠單抗聯(lián)合 Stitravatinib、基石藥業(yè)的 CS1003 聯(lián)合侖伐替尼、在靶點通路上與帕博利珠單抗 聯(lián)合侖伐替尼的“可樂組合”相近，未來有可能受到“可樂組合”聯(lián)用相比侖伐替尼 單藥沒有獲得顯著臨床收益的“天花板”影響。這些在中國區(qū)患者中的臨床方案， 在臨床試驗設計、患者基線、給藥方式上可能需要有所設計和創(chuàng)新，才會做出有顯著臨床收益的藥效。其中基石藥業(yè)的免疫聯(lián)合療法今年內(nèi)有可能公布臨床數(shù)據(jù)。 在研創(chuàng)新療法的未來布局中，信達生物的布局了創(chuàng)新療法的 LAG3 靶點，方案包 括 PD-1+LAG3 靶點單抗抑制，以及雙特異性抗體技術(shù)（后簡稱雙抗）IBI323 的 PD-1、LAG3 雙靶點抑制；康方生物重點布局新的雙特異性抗體技術(shù)，在已驗證 藥效的靶點和潛在治療靶點上，嘗試利用雙特異性抗體的潛在的協(xié)同效應、增益， 進一步提升肝細胞癌治療的藥效，具體方案包括 PD-1/CTLA-4 雙抑制的卡度尼利 雙抗，單藥或聯(lián)合侖伐替尼。PD-1/VEGF 雙抑制的依沃西雙抗，PD-1/LAG3 雙抑 制的 AK129 雙抗。其中卡度尼利雙抗治療宮頸癌的適應癥已經(jīng)在 2022 年 6 月獲 批上市，用藥方案和安全性比較成熟，在一線治療肝細胞癌的臨床試驗中，初步 展示了其 ORR 為 44.4%， DCR 為 77.8%，PFS 和 OS 數(shù)據(jù)尚未達到，全部等級 的治療相關(guān)不良事件率為 83.3%，三級以上治療相關(guān)不良事件率為 26.7%，在非直接對比情況下，可參考侖伐替尼單藥的 49%和 I+T 藥的 28.1%，其雙特異性抗 體技術(shù)的安全性和不良反應率可控，值得關(guān)注其后續(xù)臨床數(shù)據(jù)。 康寧杰瑞布局了 PD-1/CTLA-4 雙靶點的 KN046 雙抗，聯(lián)合侖伐替尼在一線 治療 HCC 二期臨床中，已經(jīng)達到 51.9%的 ORR 和 9.3 個月的 PFS，安全性方面， 治療出現(xiàn)的三級以上不良事件(TEAE)為 27.3%，治療中退出臨床（TEAE）的 3 例，值得關(guān)注后續(xù)更新的臨床二期數(shù)據(jù)讀出。
2.4 免疫聯(lián)合療法商業(yè)化放量加速，全球市場預計快速增長
肝癌創(chuàng)新藥治療的整體市場將保持高增速，但其市場競爭格局將迎來大換血： 羅氏 T+A 組合（PD-L1+VEGF）預計將成為市場領導者，2020 年，T+A 組合在 8 個國家獲批用于一線晚期 HCC 的 first-in-class（美國、法國、德國、意大利、西 班牙、英國、日本和中國）。 與激酶抑制劑相比，該組合顯示出更好的安全性和 有效性，并立即取代了標準治療(SoC)； GlobalData 預計，到 2029 年，該組合的 銷售額仍將是市場領導者。這些藥物的合并銷售額預計為 19 億美元，包括生物仿 制藥銷售額，其中 13 億美元(68.4%)的銷售來自一線晚期肝細胞癌的聯(lián)合治療， 其余來自這些藥物在其他組合和其他治療線中的銷售； 阿斯利康的雙免疫組合度伐利尤單抗聯(lián)合替西木單抗（I+T 藥），在最新更新進入 了一線 HCC 治療的一級推薦，同時，一定程度上填補了肝儲備功能較差的肝癌病 人的治療需求，預計會緊跟市場。
全球免疫療法，預計整個類別的銷售額將增長到市場的 72.2%，為 2029 年 的全球銷售額貢獻 38 億美元，并以 28.0% 的復合年增長率 (CAGR) 增長； TKI 激酶抑制劑將主要成為二線晚期 HCC 的治療選擇，TKI 一線治療的銷售受 到 T+A 組合療法的沖擊，聯(lián)合用藥中 TKI 的銷售也暫時受到“可樂”組合臨床試驗 表現(xiàn)的影響，即其藥效未有顯示出顯著優(yōu)于單藥的臨床收益；綜合上述，多靶 TKI 的使用量將呈下降趨勢，導致市場銷售額下降至 9.5%，或 5.055 億美元，預計到 2029 年復合年增長率為 -2.9%。
根據(jù) Frost & Sullivan 的計算，中國肝癌藥物市場以 23.7%的年復合增長率從 2016 年的 30.5 億人民幣增長至了 2020 年的 71.5 億人民幣，并預計將在 2025 年達到 252.8 億人民幣，并最終在 2030 年達到 452.1 億人民幣，市場潛力巨大。
2.5 其他特殊情況肝癌的治療
MSI-H 型腫瘤： MSI-H 型一般是指 MSI-H 腫瘤，是指微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型腫瘤，MSI-H 腫瘤可發(fā) 生于多個部位，常見于子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌和胃癌等。微衛(wèi)星是基因中的一類 短串聯(lián)重復 DNA 序列，對維持基因組穩(wěn)定和調(diào)控基因表達十分重要。但如果在 DNA 復制時出現(xiàn)插入或缺失，則會導致微衛(wèi)星序列長度的改變，出現(xiàn)微衛(wèi)星不穩(wěn) 定，最終造成細胞增殖分化異常和腫瘤的發(fā)生。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高的癌細胞可能 在糾正 DNA 在細胞中復制時發(fā)生的錯誤的能力方面存在缺陷。 目前，MSI-H 型腫瘤主要的治療方式是使用 PD-1 抑制劑，如 FDA 批準替雷利珠 單抗用于 MSI-H 型肝細胞癌的治療。
dMMR 型腫瘤： 腫瘤 dMMR (mismatch repair deficient)，也稱為腫瘤錯配修復缺陷，是指腫瘤錯配 修復基因功能缺陷，導致錯配修復蛋白的功能異常，致使 MMR 修復能力下降或 缺失。腫瘤 dMMR 是一種生物標記物，已經(jīng)被證明可以預測對 PD-1 之類的免疫 檢測點抑制劑的反應，具有這種生物標記物腫瘤。臨床上針對腫瘤 dMMR，研發(fā) 出的泛實體瘤抗癌藥物 dostarlimab-gxly(多塔利單抗)是一種 PD-1 單抗。2021 年 8 月，F(xiàn)DA 加速批準葛蘭素史克的 dostarlimab-gxly (Jemperli)用于錯配修復缺陷 (dMMR) 復發(fā)性或晚期實體瘤的成年患者。在 GARNET 臨床試驗(NCT02715284) 中，對 209 名患有 dMMR 復發(fā)性或晚期實體瘤的患者，ORR 為 41.6%，完全緩解 率(CR)為 9.1%，部分緩解率為(PR) 32.5%，中位 DOR 為 34.7 個月。不良反應可 控。
2.6 晚期肝內(nèi)膽管細胞癌(ICC)的創(chuàng)新藥治療
肝內(nèi)膽管細胞癌(ICC) （約占肝癌 5-10%）是指起源于二級膽管及其分支上 皮的腺癌，ICC 是發(fā)病率僅次于肝細胞肝癌的肝臟原發(fā)惡性腫瘤，近年來發(fā)病率 呈上升趨勢。 近年以 FGFR 抑制劑的 ICC 的創(chuàng)新療法陸續(xù)獲批上市。FGFR 是成纖維細胞 生長因子受體，F(xiàn)GFR 異常表達在 ICC 中占比為 9-14%。其中，佩米替尼是美國 Incyte 公司開發(fā)的被 FDA 批準上市的首款突破性療法治療 ICC，其治療肝內(nèi)膽管 細胞癌，單藥可獲得 36% ORR，其中完全緩解（CR）的為 2.8%。
隨后，F(xiàn)utibatinib 和 Infigratinib (BGJ398)依次獲批上市用于二線 ICC 的治療， ORR 分別為 42%和 23%。這三款藥成為 FGFR 異常表達的 ICC 癌癥患者的有效 療法。其他重點泛 FGFR 抑制劑還包括楊森制藥的 Erdafitinib (NJ-42756493) (NCT02365597) ， 阿 斯 利 康 的 AZD4547 (NCT02038673) ， 禮 來 的 LY2874455(NCT01212107)等。
三、在研創(chuàng)新藥和治療技術(shù)
我們同時應該關(guān)注到其他一些治療靶點和創(chuàng)新藥技術(shù)在實體瘤和晚期惡性腫 瘤中的進展，有可能對肝細胞癌的治療產(chǎn)生積極影響。 創(chuàng)新藥某一新靶點、新技術(shù)和適應癥的藥效驗證，有可能對多種實體瘤及晚 期惡性腫瘤都有一定療效，進而有可能發(fā)展出肝細胞癌治療的新療法、末線療法、 兜底療法等。
我們梳理了以下幾種靶點和技術(shù)： 1. LAG3 靶點；2. MET/HGF 通路靶點；3. FGF19/FGFR4 通路靶點 4. AI 人工智能 藥物研發(fā)與高選擇性 FGFR2 的發(fā)現(xiàn)；5. 雙特異性抗體； 6. GPC3 靶點。
3.1 LAG3 靶點
LAG3 是新開發(fā)的第三個上市免疫檢查點抑制劑（繼 PD-1 和 CTLA-4 之后），F(xiàn)DA于 2022 年 5 月 18 日批準了 Opdualag 復方制劑，即 Relatlimab+納武單抗 （PD-1+LAG3）用于未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性或不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤 ， 提供了額外的治療選擇，已經(jīng)顯示出初步比 O+Y 藥（PD-1+CTLA-4）更安全、 耐受性更好，且 PFS 藥效結(jié)果相似： 在臨床試驗RELATIVITY-047 (NCT03470922)中，晚期黑色素瘤患者的PFS 為10.2 個月 vs 納武利尤單抗單藥的 4.6 個月，尤其是經(jīng)過細致分析，PFS 的長由 PD-1 低表達的病人數(shù)據(jù)驅(qū)動，更加支持了 LAG3 抑制所產(chǎn)生的有意義藥效； OS 總生 存期率 12 個月為 77.0% vs 71.6%，24 個月為 63.7% vs. 58.3%； 安全性方面， 治療相關(guān)不良事件(TRAE)：18.9% vs 9.7%。LAG3 聯(lián)用的在其他黑色素瘤的積極 期中臨床結(jié)果可以關(guān)注其在包括肝細胞癌在內(nèi)的其他實體瘤治療的前景。 三靶點聯(lián)用：LAG3+PD-1+VEGF 組合用于肝細胞癌， Relatlimab(LAG3)+納武單 抗(PD-1)+貝伐珠單抗(VEGF)可能將藥效進一步提升；我們重點關(guān)注在研管線 2022 年 5 月 5 日開始的 BMS 的 RELATIVITY-106 一線治療初治晚期/轉(zhuǎn)移性肝細 胞癌，在布局完善的 CTLA-4，PD-(L)1, VEGF/VEGFR，多靶 TKI 中增加進一步 提升藥效的可能性(NCT05337137)?？赡苁艿剿幮炞C的影響的包括布局肝細胞 癌 LAG3 的信達生物、康方生物。
3.2 雙特異性抗體
雙特異性抗體（bispecific antibody, BsAb，簡稱雙抗）是通過細胞融合、重組 DNA、 蛋白質(zhì)工程等技術(shù)制備的人工抗體，可以同時或先后特異性結(jié)合兩種抗原或同一 抗原的兩個不同表位。不同于單抗的識別和結(jié)合一種抗原或抗原表位，雙抗能夠 分別識別和結(jié)合兩種不同的抗原或抗原表位。雙抗有多種結(jié)構(gòu)形式，按是否存在 Fc 區(qū)域在結(jié)構(gòu)上可分為 IgG 樣和非 IgG 樣。 雙抗有潛在的技術(shù)優(yōu)點，可以或同時抑制/激活同一腫瘤細胞上的兩個靶點以增強 其結(jié)合特異性，或單獨抑制兩者之一，如雙靶點抑制策略；可以把免疫細胞等效 應細胞或細胞因子連接到腫瘤細胞上，進而增強對靶細胞的殺傷作用，如雙特異 性 T 細胞銜接器（bispecific T-cell engager，BiTE）； 同時減少脫靶毒性帶來的不 良反應。這種具有雙功能的雙抗作為治療腫瘤的藥物理論上有潛力發(fā)揮比單抗藥 物更高的療效，即“1+1>2”的作用，但目前也有一些爭論，如雙抗是否在具體給藥 方式上，沒有使用兩種單抗聯(lián)用那么靈活，例如 STRIDE 聯(lián)用方案就使用了單次 300 毫克劑量的替西木單抗，隨后每 4 周給予 1500 毫克度伐利尤單抗的辦法； 另外，雙抗的安全性指標不同于單抗，需要探索和驗證。
目前，已經(jīng)有不少利用雙抗技術(shù)的治療肝細胞癌和其他實體瘤的臨床試驗正在進 展中，其中一些應用了已驗證藥效的 PD-(L)1 與 VEGF、CTLA-4 的結(jié)合，另一些 嘗試融入新靶點如 LAG3。我們認為應該持續(xù)關(guān)注雙抗技術(shù)在實體瘤和 HCC 的臨 床進展。從全球 PD-(L)1 研發(fā)進展來看，研發(fā)進度較快 MacroGenics 公司的 MGD-013，進入臨床 II/III 期，但是因為安全性考慮，臨床試驗終止了。
3.3 MET/HGF 通路靶點
MET 肝細胞生長因子受體（c-MET，也稱為酪氨酸蛋白激酶）與肝細胞生長因子 （hepatocyte growth factor, HGF）是一對給體和受體，這一組信號通路在癌癥進展 和侵襲中的作用，是一個被證實的驅(qū)動癌基因，影響腫瘤生成（Oncogenesis）等。
MET 基因位于人類 7 號染色體長臂（7q21-31），長度約 125kb，同時含有 21 個外 顯子。c-MET 是 MET 基因編碼產(chǎn)生的具有自主磷酸化活性的跨膜受體，屬于酪 氨酸激酶受體（receptor tyrosine kinases, RTKs）超家族，由膜外 Sema 域、PSI 域、 IPT 域和膜內(nèi) JM 域、催化 TK 域、C 末端組成，主要表達于上皮細胞。 MET 的三種不同形式的致癌突變，在非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝細胞癌、膠 質(zhì)瘤、頭頸部鱗癌等多種實體瘤中出現(xiàn)，在 HCC 肝癌細胞和肝正常細胞中表達中 位數(shù)分別為 16.7：8.1； HCC 中 MET 高表達約占 50%，針對性開發(fā) HCC 治療的 方案有較大患者需求。 2020 年 3 月，默克公司的口服 MET 抑制劑 TEPMETKO（Tepotinib，特泊替尼） 在日本上市，用于治療 MET ex14 跳躍突變、不可切除的、晚期或復發(fā)性 NSCLC 患者。TEPMETKO 是日本第一個也是全球首個針對 MET 獲批的靶向藥。
默克的特泊替尼用于二線 MET 高表達病人 HCC 治療臨床試驗中，ORR 為 8.2%， OS 為 9.3 vs 8.6，作為單藥的藥效有限，對于一部分 MET 高表達 HCC 患者帶來 可能性，可以持續(xù)關(guān)注適合于開發(fā)后續(xù)聯(lián)合用藥；鑒于以往小分子靶向藥在肝疾 病的整體藥效和不良反應。值得注意的是，卡馬替尼在肝癌 HCC 的治療中，ORR 為 10%，但是經(jīng)分析，其在 MET 超高表達組的 ORR 為 30%，可能對于特定表達 基線以上的肝癌患者能產(chǎn)生顯著臨床收益，期待進一步的研究。
MET 靶點國內(nèi)外在研藥物數(shù)量較多，和黃藥業(yè)的沃瑞沙(賽沃替尼, Savolitinib)研 發(fā)進度較快, 新藥已上市用于含鉑化療后疾病進展或不耐受標準含鉑化療的、具 有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子 14 跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌 成人患者。在 4 月中旬的美國 AACR 會議上，和黃藥業(yè)公布了賽沃替尼治療一線 至三線的 MET 過表達的胃腸道間質(zhì)瘤/胃癌（GC/GEJ）的臨床二期數(shù)據(jù)，整體 ORR為45%（9/20），其中MET GCN高表達組為50%（8/16），4個月DoR為85.7%， TRAE 中斷治療為 1 例。二期臨床數(shù)據(jù)良好，產(chǎn)品有潛力。相比與 MET 在其他實 體瘤管線的競爭較為擁擠，如在非小細胞肺癌適應癥的競爭比較激烈，賽沃替尼 在胃癌的進度有一定的先發(fā)優(yōu)勢。
HGF 和 MET 作為一對給體和受體，對這兩個的抑制都有可能對該 MET/HGF 通 路起作用，抑制或調(diào)節(jié)下游相關(guān)通路，產(chǎn)生藥效。近年，HGF 大分子單抗抑制劑 在實體瘤中的臨床實驗陸續(xù)開展，Rilotumumab 等幾個大分子抑制劑的聯(lián)用暫時 沒有顯示出比所對比療法的明顯優(yōu)勢。例如，Rilotumumab 在治療復發(fā)性惡性膠 質(zhì)瘤中，與貝發(fā)珠單抗聯(lián)用組相比貝伐珠單抗單藥方案，沒有顯著藥效提升。我 們對 HGF/MET 靶點相關(guān)藥物在 HCC 中的應用持續(xù)觀察。
3.4 FGF/FGFR 通路
FGF19/FGFR4 通路
肝細胞癌中的 FGF19/FGFR4 通路的激活導致 FGF 受體底物 2 (FRS2) 的形成 和生長因子受體結(jié)合蛋白 2 (GRB2) 復合物，最終會激活 Ras–Raf –ERK1/2MAPK 和 PI3K–Akt 通路，這些通路的異常激活主要是參與到了腫瘤的惡性增殖和抵抗 細胞凋亡中。FGFR4 在肝癌細胞和正常肝細胞中表達中位數(shù)是 68.8 vs 35.1。
和譽生物的 Irpagratinib 是一種 FGFR4 選擇性抑制劑。對于 FGF19 過表達的晚期 HCC 患者進行 Irpagratinib (ABSK021)聯(lián)合羅氏抗 PD-L1 抗體阿替利珠單抗的 II 期試驗。首例患者于 2022 年 1 月給藥。患者入組工作正在進行中。初步概念驗證 數(shù)據(jù)顯示，Irpagratinib I 期在 FGF19+ HCC 患者中有良好的療效，在 FGF19 高表 達患者中有 22%的 ORR (4/18)，在 160mg 每日兩次 FGF19 免疫組化陽性(IHC+)群組中 ORR 為 33.3% (2/6)。Irpagratinib 在所有群組均具有良好的耐受性。 基石藥業(yè)/Bluprint 的 Fisogatinib (BLU-554, CS3008)是一種不可逆的 FGFR4 共價 抑制劑，在與 PD-1(CS1001)聯(lián)用治療的案例中，披露了 4 位肝細胞癌病人中 2 位 獲得了 ORR；單藥方案中，在 FGF19 IHC+的既往未接受過 TKI 治療的晚期中國 HCC 患者中初步顯示出良好的療效，ORR 為 36.4%（4/11，其中 3 例 PR 為確認 PR）；3 例確認的腫瘤緩解患者療效持續(xù)并于數(shù)據(jù)截止時仍在治療中。
3.5 AI 人工智能藥物研發(fā)—高選擇性靶點研發(fā)解決方案與 FGFR2 選擇 性抑制劑
我們之前在肝內(nèi)膽管癌(ICC)的已上市創(chuàng)新療法中介紹了泛FGFR抑制劑的靶向療 法。其重點泛 FGFR 抑制劑包括了 Incyte 的 Pemigatinib，Taiho 的 Futibatinib，楊 森制藥的 Erdafitinib (NJ-42756493)，阿斯利康的 AZD4547，禮來的 LY2874455 等。近年有研究發(fā)現(xiàn)，泛 FGFR1,2,3,4 的抑制中，F(xiàn)GFR1,2,3,4 各個亞型靶點結(jié)構(gòu) 非常接近，想要開發(fā)針對單一亞型的抑制劑非常困難。同時，有一些證據(jù)顯示， 對 4 個亞型的抑制可能是造成目前泛 FGFR 不良反應較高的原因之一。脫靶毒性 中高磷血癥可能來源于 FGFR1 ，而腹瀉可能源于 FGFR4。 Relay Therapeutics 對應開發(fā)出了高度選擇性的 FGFR2 抑制劑 RLY4008。2022 年 9 月的 ESMO 會議報道了未經(jīng)其他 FGFRi 治療的肝內(nèi)膽管癌患者的 RLY4008 單 藥治療中期結(jié)果，獲得 88%的非常高的 ORR (15/17)，而對比泛 FGFR 抑制劑在這 一患者群體僅獲得 36-42%的 ORR。這一高選擇性微小結(jié)構(gòu)差異的分析捕捉，正 是由于其 Relay Tx–Dynamo? 技術(shù)平臺實現(xiàn)。
Relay Tx 是綜合了冷凍電鏡與 AI 模擬，模擬出長時間的靶點蛋白結(jié)構(gòu)動態(tài)變化的 過程。通過這樣找到了靶點口袋的細微差異，從頭設計分子，用 AI 篩選和模擬藥 物分子與靶點的結(jié)合效果，從中挑選出最有潛力的先導化合物，然后再去實驗驗 證，省去了大量繁瑣工作，實現(xiàn)了傳統(tǒng)藥物研發(fā)難以做到的篩選效率。傳統(tǒng)單一 依靠冷凍電鏡的靜態(tài)、穩(wěn)定態(tài)的 FGFR1 靶點蛋白與 FGFR2 靶點蛋白看似一模一 樣，幾乎沒有差別。而在 AI 模擬的動態(tài)之下，F(xiàn)GFR2 的靶點結(jié)構(gòu)細小差別得以暴露，科學家以此設計實現(xiàn)了 FGFR2 的高選擇性抑制。 Relay 公司的 AI 技術(shù)平臺綜合運用了 Alpha Fold2 人工智能技術(shù)、機器學習技術(shù) (ML-DEL )、主動學習(Active learning)、AI 生成式設計(Generative design)、基于 從頭算法的藥代動力學 AI 模型(in silico ADME/PK model)。 AI 技術(shù)在藥物研發(fā)中的應用，提升了藥物發(fā)現(xiàn)的天花板，在傳統(tǒng)研發(fā)模式下被認 為“不可成藥”(Undruggable)的靶點或選擇性更有希望會相繼兌現(xiàn)。
3.6 GPC-3 靶點
Glypican-3 (GPC3)通過糖基磷脂酰肌醇錨與細胞表面相連，是磷脂酰肌醇蛋白聚 糖家族的一員，GPC3 是一種細胞表面靶點、大分子藥物靶點；是一種特異性上 調(diào)的膜相關(guān)蛋白聚糖。在肝細胞癌 (HCC) 中，在大多數(shù) (70– 100%) 的 HCC 中 高表達, 并被認為在 HCC 腫瘤發(fā)生(tumergenesis)中發(fā)揮作用，盡管很少或不在 正常細胞中表達肝組織，使其成為 HCC 的完美診斷和潛在治療靶點。GPC3 在 肝癌和正常肝細胞中表達差異巨大，中位數(shù)分別為 148.16 比 0.92，肝癌是 GPC3 表達中位數(shù)最高的癌癥，這種差異可以理解為正常細胞和癌細胞的區(qū)分度 大，藥物研發(fā)中的潛在的治療窗口大，毒性和劑量窗口大。
幾個 GPC3-基于臨床試驗正在進行中，最近有幾項創(chuàng)新的 GPC3 靶向治療方法已 經(jīng)出現(xiàn)并取得了令人興奮的結(jié)果，包括抗 GPC3 疫苗、抗 GPC3 免疫毒素，與免 疫檢查點阻斷 (ICB) 聯(lián)合治療，以及嵌合抗原受體 (CAR) T 或自然殺傷（NK）細 胞。 羅氏 2012 年就開始了其 GC33 單抗治療肝細胞癌的二期臨床試驗，但是治療效果 不突出，說明將 GPC3 作為一種治療靶點，通過抑制 GPC3 靶點本身來治療 HCC 的策略暫時不成立，但是其安全性被驗證是可控的。但是這不妨礙以 GPC3 為靶 點的其他生物技術(shù)，如 GPC3-ADC，GPC3 的 CAR-T 等主要利用該靶點來抓取、 鎖定、投遞藥物組分或藥效組分的生物技術(shù)，該靶點的安全性，和 HCC 與正常細 胞表達巨大差異的特性成為關(guān)鍵優(yōu)勢。
科濟藥業(yè)的 CAR-T 在 HCC 的應用是 CT011，在二線以上 HCC 治療中，12 個月 OS 為 42.0%，36 個月 OS 為 10.5%。CAR-T 產(chǎn)品由于需要離體培養(yǎng)，治療成本較 高，因而對藥效提出更高要求，單藥暫未顯示出非常顯著臨床收益，可能 CAR-T 在實體瘤中的整體表現(xiàn)的影響。
2022 年 8 月，科濟藥業(yè)報道了一名晚期肝細胞癌患者在接受 GPC3-CAR-T 細胞 (CT011)+索拉非尼的聯(lián)合治療后，獲得了完全緩解(CR)和長期生存的案例。案例 顯示，一名患有乙型肝炎的肝細胞癌 60 歲亞裔男性，在手術(shù)后出現(xiàn)疾病進展，入 組后，患者接受了單采，單采 7 天后，開始服用索拉非尼，400 mg BID，同時接 受 4 個周期的 GPC3 CAR-T 治療，共輸注 4 x 109 個細胞?；颊邚牡谌齻€月開始達到部分緩解（PR），超過 36 個月腫瘤無進展，在第一次注射后保持完全緩解狀 態(tài)超過 24 個月。這是首個完全緩解病例，CAR-T 聯(lián)合療法可能成為治療肝細胞 癌的一種有前景療法。 在 GPC3 靶點方向管線，羅氏走在前列，但尚未能拿出顯著藥效提升的治療方案。 遠期展望 GPC3 靶點創(chuàng)新藥技術(shù)，一些 GPC3-ADC 已經(jīng)顯示出非常優(yōu)異的臨床前 藥效。這些技術(shù)創(chuàng)新有望吸取羅氏 GC33 藥物的經(jīng)驗，基于 GPC3 靶點，利用肝 細胞癌高表達的獨有特點，結(jié)合新的抑癌策略、治療邏輯和遞藥方式等，有望給 出肝細胞癌治療的新方案。我們從遠期的角度關(guān)注 GPC3 和 ADC 以及 BiTE 所結(jié) 合的管線，國內(nèi)生物藥企 ADC 研發(fā)背景的公司可能收益，可以快篩跟進。
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