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環(huán)球?qū)崟r(shí):研究發(fā)現(xiàn)SENP1通過(guò)抑制RIPK1介導(dǎo)的凋亡和炎癥抑制脂肪性肝炎

2022-12-03 09:56:38 來(lái)源:瀟湘晨報(bào)

非酒精性脂肪肝?。∟AFLD)是普遍發(fā)生的肝臟類(lèi)疾病,可進(jìn)一步發(fā)展成非酒精性脂肪肝炎(NASH)。NASH主要病理特征包括肝脂肪變性、肝炎、肝纖維化等。肝細(xì)胞死亡與炎癥是造成NASH發(fā)展成終點(diǎn)肝病如肝硬化、肝癌等的重要因素。而在NASH中,肝細(xì)胞死亡以及炎癥發(fā)生的機(jī)制尚不明確。RIPK1是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。在腫瘤壞死因子(TNF)通路中,RIPK1是調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、死亡及炎癥的核心蛋白。RIPK1的激活被發(fā)現(xiàn)與人類(lèi)多種炎癥性疾病和退行性疾病密切相關(guān)。研究在NASH小鼠模型和NASH人類(lèi)患者中均發(fā)現(xiàn)RIPK1的激活,而抑制RIPK1激酶活性可降低小鼠NASH模型中的肝臟炎癥和肝損傷。這表明RIPK1激活在NASH肝細(xì)胞死亡和炎癥中發(fā)揮重要作用,但激活的具體機(jī)制仍不清楚。

近日,中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心許代超課題組在《自然-通訊》(Nature Communications)上,在線(xiàn)發(fā)表了題為SENP1 prevents steatohepatitis by suppressing RIPK1-driven apoptosis and inflammation的研究論文,探索了上述問(wèn)題。

本研究通過(guò)小干擾RNA篩選鑒定出SENP1(一種SUMO特異性蛋白酶)為RIPK1的關(guān)鍵內(nèi)源性抑制蛋白。研究發(fā)現(xiàn)SENP1的表達(dá)與NASH患者的病理程度呈負(fù)相關(guān)。小鼠中,肝細(xì)胞特異性SENP1基因敲除以RIPK1激酶依賴(lài)的方式產(chǎn)生自發(fā)性的NASH相關(guān)表型。研究表明,SENP1缺陷通過(guò)在TNF刺激后促進(jìn)RIPK1的激活,使細(xì)胞對(duì)RIPK1激酶依賴(lài)的細(xì)胞凋亡更加敏感。機(jī)制上,SENP1缺失促進(jìn)PIAS1介導(dǎo)的RIPK1的SUMOylation類(lèi)泛素化修飾,同時(shí),RIPK1的SUMOylation修飾進(jìn)而重新編排TNF受體超級(jí)復(fù)合物(TNF-RSC),通過(guò)下調(diào)去K63形式泛素修飾的酶A20以及上調(diào)介導(dǎo)M1形式泛素修飾的LUBAC復(fù)合物來(lái)重新編程RIPK1的泛素化模式,并最終激活RIPK1,導(dǎo)致細(xì)胞死亡及炎癥的發(fā)生。


(相關(guān)資料圖)

研究表明,SENP1對(duì)RIPK1的去SUMOylation修飾提供了全新的細(xì)胞死亡檢查點(diǎn),通過(guò)監(jiān)控和調(diào)節(jié)RIPK1的激活,進(jìn)而影響細(xì)胞死亡和炎癥以及最終NASH的發(fā)生發(fā)展。

研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)的支持。

上海有機(jī)所發(fā)現(xiàn)SENP1通過(guò)抑制RIPK1介導(dǎo)的凋亡和炎癥抑制脂肪性肝炎

來(lái)源:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所

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標(biāo)簽: 細(xì)胞死亡 有機(jī)化學(xué)研究所 中國(guó)科學(xué)院 非酒精性脂肪肝病

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